高校生物では「アミノ酸の配列（一次構造）がタンパク質の立体構造を決める」と学びます。変性したタンパク質がシャペロンの助けを借りて正しい構造に折りたたまれる、ということも知っています。しかし、ここに驚くべき問題が隠されています。100残基のタンパク質が取りうる構造を1つずつ試していくと、全宇宙の年齢をもってしても終わりません。にもかかわらず、実際のタンパク質はマイクロ秒からミリ秒で正しい構造に到達します。
この矛盾はレヴィンタールのパラドックスと呼ばれ、タンパク質の折りたたみがランダムな探索ではないことを示しています。解決の鍵となるのがエネルギー地形理論（漏斗モデル）です。この記事では、パラドックスの定量的な意味を計算で確認し、エネルギー地形という概念がどのようにこの問題を解消するかを一本の筋で追っていきます。
高校生物では、タンパク質の構造を4つの階層に分けて学びます。一次構造（アミノ酸配列）、二次構造（$\alpha$ヘリックスや$\beta$シートなどの局所的な規則構造）、三次構造（ポリペプチド鎖全体の立体構造）、そして四次構造（複数のサブユニットの会合）です。
「一次構造が三次構造を決める」ことを実験的に示したのが、Christian Anfinsenによるリボヌクレアーゼ（RNase A）の変性・復元実験です。尿素と還元剤でRNase Aを完全に変性させ（ジスルフィド結合も切断）、その後変性剤を除去すると、タンパク質は自発的に元の立体構造に戻り、酵素活性も回復しました。この実験は、タンパク質の立体構造がアミノ酸配列のみによって決定されることを示し、1972年のノーベル化学賞の受賞理由となりました。
高校では、シャペロンが正しいフォールディングを助けるタンパク質であることも学びます。新しく合成されたポリペプチド鎖が凝集するのを防ぎ、正しい構造へと導く「介添え役」です。
ここまでが高校の範囲です。「配列が構造を決める」「シャペロンが助ける」 ── これは事実ですが、ここには答えていない根本的な問いがあります。アミノ酸配列の情報から、ポリペプチド鎖はどうやって正しい構造にたどり着くのでしょうか。次のセクションで、この問いが見かけ以上に深刻であることを見ていきます。
アンフィンセンの実験は「配列が構造を決める」ことを示しましたが、決まる過程については何も教えてくれません。100残基のタンパク質が取りうる構造の数は $10^{47}$ を超え、1秒に $10^{13}$ 個の構造を試しても全探索には $10^{27}$ 年かかります。宇宙の年齢は約 $1.4 \times 10^{10}$ 年です。
これがレヴィンタールのパラドックスであり、タンパク質のフォールディングがランダムな探索ではなく、エネルギー的に導かれた過程であることを意味します。その物理的描像を与えるのがエネルギー地形理論（漏斗モデル）です。
では、レヴィンタールのパラドックスの「天文学的な数」とは具体的にどれほどのものなのか、次のセクションで計算してみましょう。
1969年、分子生物学者 Cyrus Levinthal は次の思考実験を提示しました。タンパク質のポリペプチド鎖が正しい立体構造に折りたたまれるために、可能な構造をランダムに探索するとしたら、いったいどれくらいの時間がかかるのか？
計算してみましょう。ポリペプチド鎖の主鎖では、各アミノ酸残基に2つの回転可能な結合角（$\phi$ と $\psi$、ラマチャンドラン角と呼ばれます）があります。簡単のため、各角度が3つの安定な回転状態（コンフォメーション）を取れるとします。
仮定：ポリペプチド鎖は $n$ 残基からなり、各残基の主鎖に2つの回転角がある。各回転角は3つの安定状態を取る。
Step 1：1残基あたりの構造の数は $3^2 = 9$ 通りです。
Step 2：$n$ 残基のポリペプチド鎖全体では、各残基が独立に構造を取るとすると、可能な構造の総数は次のようになります。
$$N = 3^{2n}$$
Step 3：$n = 100$ の場合を計算します。
$$N = 3^{200} = (10^{\log_{10}3})^{200} = 10^{200 \times 0.477} \approx 10^{95}$$
Step 4：1つの構造を試すのにかかる時間をフェムト秒オーダー（$10^{-13}$ 秒 ── 化学結合の振動周期）とすると、全構造を試すのに必要な時間は
$$t = 10^{95} \times 10^{-13} \, \mathrm{s} = 10^{82} \, \mathrm{s}$$
宇宙の年齢は約 $4.3 \times 10^{17}$ 秒（$1.4 \times 10^{10}$ 年）ですから、全探索には宇宙の年齢の $10^{64}$ 倍以上の時間が必要です。
$$N = 3^{2n}$$
$N$：$n$ 残基のポリペプチド鎖が取りうる構造の総数。各残基の主鎖に2つの回転角があり、各角度が3つの安定状態を取ると仮定。$n = 100$ で $N \approx 10^{95}$。
一方、実際のタンパク質はマイクロ秒（$10^{-6}$ 秒）からミリ秒（$10^{-3}$ 秒）の時間スケールでフォールディングを完了します。小さなタンパク質の中には数マイクロ秒で折りたたまれるものもあります。$10^{82}$ 秒と $10^{-3}$ 秒の差は $10^{85}$ 倍 ── この途方もない差がレヴィンタールのパラドックスです。
Levinthalが示したかったのは、「ランダム探索では説明できない以上、フォールディングには何らかの経路ないし原理が存在するはずだ」ということでした。全構造を網羅的に試すのではなく、物理法則に導かれて特定の方向に折りたたみが進行する仕組みがあるはずです。
誤：シャペロンがタンパク質の正しい構造を「知って」いて、その形に折りたたむ
正：フォールディングの情報はアミノ酸配列自体に内在しています（アンフィンセンのドグマ）。シャペロンは正しい構造を教えるのではなく、凝集などの間違った経路を防ぐことでフォールディングを補助します。フォールディングを駆動する物理的な力は、タンパク質そのものに由来します。
では、ランダム探索でないとすれば、何がタンパク質を正しい構造へ導くのでしょうか。次のセクションで、この問いに答えるエネルギー地形理論を導入します。
レヴィンタールのパラドックスを解決するには、「構造空間」を物理学の視点で見直す必要があります。鍵となるのは自由エネルギー（ギブス自由エネルギー $G$）という量です。
自由エネルギーとは、ある状態のエネルギーの低さ（安定性）を表す量です。自然界では、系は自由エネルギーが低い状態へ向かう傾向があります。タンパク質の場合、天然構造（ネイティブ状態）は自由エネルギーが最も低い状態に対応します。これがアンフィンセンの熱力学仮説（thermodynamic hypothesis）です。
タンパク質が取りうるすべての構造（コンフォメーション）を横軸に、各構造の自由エネルギーを縦軸にとった仮想的な「地形」を考えましょう。これがエネルギー地形（energy landscape）です。現実には構造の自由度は膨大なので、エネルギー地形は超多次元空間ですが、概念的には「山あり谷ありの地形の上をタンパク質が動き回るイメージ」で理解できます。
もしエネルギー地形がゴルフコースのように平坦で、どこかに小さな穴（天然構造）が1つだけあいているとしたら、ボール（タンパク質）は穴を見つけるためにコース全体をランダムに転がり回らなければなりません。これがまさにレヴィンタールのパラドックスが想定する状況です。
1990年代に Joseph Bryngelson、Peter Wolynes、Ken Dill らによって提唱された漏斗モデル（funnel model）は、実際のタンパク質のエネルギー地形がゴルフコースではなく、漏斗の形をしているという描像を提示しました。
タンパク質のエネルギー地形は、天然構造に向かって全体的に下り坂になっている「漏斗」の形をしています。ポリペプチド鎖はどの構造からスタートしても、エネルギーが下がる方向に動けば自然に漏斗の底（天然構造）へと導かれます。すべての構造を試す必要はなく、エネルギーの勾配に沿って「滑り降りる」だけでよいのです。
これがレヴィンタールのパラドックスの解決です。フォールディングはランダム探索ではなく、エネルギー的に導かれた下り坂の過程です。
ただし、漏斗の表面は完全になめらかではありません。途中に局所的なくぼみ（局所的極小、local minima）があり、タンパク質が一時的に「はまる」ことがあります。これが中間体（folding intermediate）や速度論的トラップ（kinetic trap）に対応します。
漏斗の「粗さ」（roughness）が小さく、全体的な傾斜が大きいほど、タンパク質はスムーズにフォールディングできます。この条件を定量化したのが最小フラストレーション原理（principle of minimal frustration）です。自然界のタンパク質は進化の過程で、エネルギー地形の粗さが最小化されるようなアミノ酸配列に最適化されてきたと考えられています。
ランダムな配列から作ったポリペプチド鎖は、天然タンパク質のようには折りたたまれません。これはエネルギー地形の観点から理解できます。ランダム配列ではエネルギー地形が「でこぼこのゴルフコース」に近くなり、無数の局所的極小にはまって天然構造のような安定な最低点に到達できないのです。自然のタンパク質の配列は、漏斗型の地形を持つように進化によって選ばれてきた「特別な」配列です。
エネルギー地形理論により、フォールディングの「なぜ」が解決しました。では、実際の分子レベルでは何が起きているのでしょうか。次のセクションで、フォールディングの物理的な駆動力と、それを補助する分子シャペロンの具体的な仕組みを見ていきます。
エネルギー地形を下る主な駆動力は何でしょうか。フォールディングの初期段階で最も重要な力は疎水性相互作用です。
変性状態では、疎水性アミノ酸の側鎖が水に露出しています。水分子は疎水性表面の周囲に秩序だった構造（氷のような水和殻）を形成せざるを得ず、これはエントロピー的に不利です。ポリペプチド鎖が折りたたまれて疎水性残基が分子内部に埋もれると、水和殻が壊れて水分子が自由になり、系全体のエントロピーが増加します。この疎水性崩壊（hydrophobic collapse）がフォールディングの初期段階を駆動します。
疎水性崩壊は非常に速い過程で、マイクロ秒以下の時間スケールで起こります。この段階で鎖は大まかにコンパクトになり、モルテングロビュール（molten globule）と呼ばれる中間状態を経由することがあります。モルテングロビュールは、二次構造はほぼ形成されているものの、側鎖の詰め込み（三次構造の細部）はまだ完成していない状態です。
タンパク質のフォールディングにはどれくらいの速度が可能なのでしょうか。1998年にJacques Roquetが理論的に示し、後に実験でも確認されたフォールディング速度の上限は、$N/(100 \, \mu\mathrm{s})$ 程度です（$N$ は残基数）。つまり100残基のタンパク質は、最速でもおよそ $1 \, \mu\mathrm{s}$ のオーダーでしか折りたたまれません。
この時間は、鎖のコンパクト化に要する拡散時間の下限に対応しており、これより速いフォールディングは物理的に不可能です。実際、villin headpiece（35残基）は約 $0.7 \, \mu\mathrm{s}$ で折りたたまれ、既知のタンパク質の中で最速級です。
高校で学んだシャペロンの「介添え役」としての機能を、分子レベルで見てみましょう。最もよく研究されているシャペロンは、大腸菌のGroEL/ES（シャペロニン）系です。
GroEL は7量体のリングが2段重なった樽型の巨大複合体（約 800 kDa）です。GroES は7量体の「蓋」です。その作用機構は以下のように理解されています。
重要なのは、GroEL/ES が正しい構造を「教える」のではなく、凝集という誤った経路を物理的に遮断することです。エネルギー地形の言葉で言えば、GroEL/ES は「漏斗の外に逸れる経路」（凝集）をブロックし、タンパク質が漏斗の中を下っていけるようにしているのです。
GroEL/ES は「ケージ型」のシャペロンですが、他にも多様なシャペロン系が存在します。Hsp70/Hsp40 系はポリペプチド鎖の疎水性領域に繰り返し結合・解離して凝集を防ぎます。Hsp90 はシグナル伝達タンパク質やステロイドホルモン受容体の成熟を助けます。小さなHsp（sHsp）は変性タンパク質を一時的に「保管」する機能を持ちます。これらは相互に協力してタンパク質の品質管理ネットワークを構成しています。
ここまでで、フォールディング問題の「なぜ速いのか」（エネルギー地形理論）と「どうやって補助されるのか」（分子シャペロン）を理解しました。次のセクションでは、フォールディングが失敗したときに何が起こるか ── ミスフォールディングと疾患の関係を見ていきます。
エネルギー地形には漏斗の底（天然構造）以外にも、深い「落とし穴」が存在することがあります。タンパク質が本来の天然構造ではなく、異常な安定構造にはまり込んでしまうことがあるのです。この現象がミスフォールディングであり、いくつかの重篤な疾患の原因となっています。
ミスフォールディングしたタンパク質は、しばしばアミロイド繊維（amyloid fibril）と呼ばれる規則的な凝集体を形成します。アミロイド繊維は、$\beta$シートが分子間で積み重なった「クロス$\beta$構造」をとり、非常に安定です。
エネルギー地形の観点から見ると、アミロイド構造は天然構造とは異なる深い極小に対応しています。個々のタンパク質分子にとっては天然構造が最安定ですが、多数の分子が会合したアミロイド繊維は、分子間の$\beta$シート水素結合のネットワークにより、さらに低い自由エネルギーを実現できる場合があります。
プリオン病は、ミスフォールディングの最も劇的な例です。正常型プリオンタンパク質（$\mathrm{PrP^C}$）は主に$\alpha$ヘリックスに富む構造をしていますが、異常型（$\mathrm{PrP^{Sc}}$）は$\beta$シートに富む構造に変換されています。$\mathrm{PrP^{Sc}}$ は $\mathrm{PrP^C}$ に接触すると、$\mathrm{PrP^C}$ の構造変換を誘導します。この「構造の鋳型効果」により、異常型が指数関数的に増殖し、脳にアミロイド繊維が蓄積して神経変性を引き起こします。
Stanley Prusiner はプリオンの発見により1997年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。プリオン病には、ウシ海綿状脳症（BSE、いわゆる狂牛病）、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、スクレイピー（ヒツジ）などがあります。
アミロイド形成はプリオン病だけの問題ではありません。アルツハイマー病ではアミロイド$\beta$ペプチド（$\mathrm{A}\beta$）が、パーキンソン病では$\alpha$シヌクレインが、それぞれアミロイド繊維を形成して神経細胞にダメージを与えます。2型糖尿病でも膵臓のランゲルハンス島にアミリン（IAPP）のアミロイドが蓄積します。
これらの疾患の治療戦略として、アミロイド繊維の形成を阻害する薬剤の開発が精力的に進められています。2023年にアルツハイマー病治療薬として承認されたレカネマブ（lecanemab）は、$\mathrm{A}\beta$ のプロトフィブリル（繊維前駆体）に結合する抗体であり、アミロイド仮説に基づく初の本格的治療薬です。
2020年、DeepMind社のAI「AlphaFold2」が、タンパク質構造予測の国際コンペティション（CASP14）で実験精度に匹敵する予測を達成し、世界を驚かせました。AlphaFoldはアミノ酸配列から三次元構造を高精度で予測しますが、これは「構造予測問題」の解決であり、「フォールディング問題」（物理的にどう折りたたまれるか）とは異なります。AlphaFoldは折りたたみの経路やメカニズムを教えてくれるわけではなく、エネルギー地形理論が扱う動的過程の理解は依然として活発な研究分野です。Demis Hassabis と John Jumper は、この成果により2024年のノーベル化学賞を受賞しました。
フォールディング問題は、基礎科学から医療応用まで広がる深いテーマです。次のセクションで、本記事の内容が他のトピックとどうつながるかを確認しましょう。
タンパク質のフォールディング問題は、物理化学と生物学の結節点に位置し、以下のトピックと密接に関連しています。
それでは最後に、本記事の要点をまとめましょう。
Q1. レヴィンタールのパラドックスとは何ですか。100残基のタンパク質を例にとり、具体的な数値を挙げて説明してください。
Q2. エネルギー地形の「漏斗モデル」は、レヴィンタールのパラドックスをどのように解決しますか。
Q3. 疎水性崩壊がフォールディングの駆動力となる理由を、エントロピーの観点から説明してください。
Q4. 分子シャペロン GroEL/ES は、タンパク質に正しい構造を「教える」のではない、と言われます。では GroEL/ES はフォールディングをどのように補助しているのですか。
50残基のポリペプチド鎖について、レヴィンタールの仮定（各残基の主鎖に2つの回転角があり、各角度が3つの安定状態を取る）のもとで、取りうる構造の総数を求めよ。また、1つの構造を $10^{-13}$ 秒で試した場合、全構造を探索するのに要する時間を年で表せ。（1年 $\approx 3.2 \times 10^7$ 秒とする。）
構造の総数：$N = 3^{2 \times 50} = 3^{100}$
$3^{100} = 10^{100 \times \log_{10}3} = 10^{100 \times 0.477} \approx 10^{47.7} \approx 5 \times 10^{47}$
探索時間：$t = 5 \times 10^{47} \times 10^{-13} = 5 \times 10^{34}$ 秒
年に換算：$t = 5 \times 10^{34} / (3.2 \times 10^7) \approx 1.6 \times 10^{27}$ 年
50残基という小さなタンパク質でも、取りうる構造は約 $10^{48}$ 通りにのぼり、全探索には $10^{27}$ 年かかります。宇宙の年齢（$1.4 \times 10^{10}$ 年）の $10^{17}$ 倍です。100残基のタンパク質（$10^{95}$ 通り）に比べれば「少ない」ものの、依然としてランダム探索は不可能です。これがレヴィンタールのパラドックスの本質です。
アンフィンセンの実験（リボヌクレアーゼの変性・復元実験）の結論と、レヴィンタールのパラドックスの主張を、それぞれ1〜2文で述べよ。両者は矛盾するか、それとも補完的な関係にあるか、理由とともに論じよ。
アンフィンセンの結論：タンパク質の三次元構造はアミノ酸配列のみによって決定される（熱力学仮説）。変性タンパク質は自発的に天然構造に復元する。
レヴィンタールの主張：可能な構造の数が天文学的であるため、ランダム探索ではフォールディングは完了しない。したがって、フォールディングにはランダム探索以外のメカニズムが必要である。
関係：両者は矛盾せず、補完的です。アンフィンセンは「何が決まるか」（配列が構造を決定する）を示し、レヴィンタールは「どう決まるか」（ランダム探索ではない何らかの経路で決まるはず）を問いました。アンフィンセンが「到達する先」を示し、レヴィンタールが「たどり着く方法」の解明を要求したのです。
この問題は「結果」と「過程」の区別を問うています。エネルギー地形理論が両者をつなぎます。天然構造が自由エネルギー最小の状態（アンフィンセン）であり、エネルギー地形が漏斗型をしているため、ランダム探索なしに到達できる（レヴィンタールへの回答）のです。
エネルギー地形が「ゴルフコース型」（平坦で1箇所だけ穴がある）の場合と、「漏斗型」（天然構造に向かって全体的に下り坂になっている）の場合で、フォールディングの速度がどのように異なるかを論じよ。「最小フラストレーション原理」の観点を含めて説明せよ。
ゴルフコース型：エネルギー地形が平坦であるため、どの方向に動いてもエネルギーが変わらず、タンパク質は構造空間をランダムに探索するしかない。天然構造（穴）にたどり着く確率はきわめて低く、フォールディングには天文学的な時間がかかる。これがレヴィンタールのパラドックスの状況である。
漏斗型：エネルギー地形が天然構造に向かって全体的に傾斜しているため、タンパク質は自由エネルギーの勾配に沿って下り坂を進み、効率的に天然構造に到達する。全構造を探索する必要がなく、フォールディングは短時間（マイクロ秒〜ミリ秒）で完了する。
最小フラストレーション原理：漏斗の表面に深いくぼみ（局所的極小）が多いと、タンパク質がそこに一時的にはまる（速度論的トラップ）。自然のタンパク質は進化の過程で、漏斗の粗さが最小化される配列に最適化されており（最小フラストレーション原理）、スムーズにフォールディングできるようになっている。
この問題はエネルギー地形理論の本質的な理解を問うています。ゴルフコース型 vs 漏斗型の対比が、レヴィンタールのパラドックスとその解決の核心です。最小フラストレーション原理は、なぜ自然のタンパク質の配列が「特別」なのかを進化論的な観点から説明する概念です。
GroEL/ES シャペロニン系の作用機構を、以下の4つの段階に分けて説明せよ：(1) 基質の捕獲、(2) ケージの形成、(3) フォールディング、(4) 基質の放出。また、GroEL/ES が正しい構造を「教える」のではないとすれば、その本質的な機能は何かを述べよ。
(1) 捕獲：変性したタンパク質（基質）が、GroELリングの内壁にある疎水性残基に結合する。基質の露出した疎水性領域が認識される。
(2) ケージの形成：ATPが結合すると GroES が蓋をしてケージを形成する。同時に内壁が親水性に変化し、基質が内壁から放出される。
(3) フォールディング：隔離されたケージ内で、基質タンパク質は他の分子との凝集の心配なく、自由にフォールディングを試みる。
(4) 放出：ATPの加水分解後、GroES が解離して基質が放出される。正しく折りたたまれていなければ再度捕獲され、サイクルが繰り返される。
本質的機能：GroEL/ES は正しい構造を教えるのではなく、凝集という間違った経路を物理的に遮断することが本質的な機能である。エネルギー地形の言葉で言えば、「漏斗の外に逸れる経路」をブロックしている。
GroEL/ES の機能を「凝集の防止」として理解することが重要です。フォールディングの情報はあくまでアミノ酸配列に内在しており（アンフィンセンのドグマ）、シャペロンはその情報が正しく発現できる環境を提供しているのです。GroEL/ES が ATP を消費するのは、基質の結合・放出サイクルを駆動するためです。
プリオン病では、正常型プリオンタンパク質 $\mathrm{PrP^C}$（$\alpha$ヘリックスに富む）が異常型 $\mathrm{PrP^{Sc}}$（$\beta$シートに富む）に構造変換され、$\mathrm{PrP^{Sc}}$ がさらに $\mathrm{PrP^C}$ の変換を誘導する。
(a) $\mathrm{PrP^C}$ と $\mathrm{PrP^{Sc}}$ のアミノ酸配列は同一であるにもかかわらず、異なる立体構造を取る。この事実をエネルギー地形の観点から説明せよ。
(b) $\mathrm{PrP^{Sc}}$ が $\mathrm{PrP^C}$ に接触すると構造変換が起こる（鋳型効果）。アンフィンセンの熱力学仮説（「天然構造が自由エネルギー最小」）と一見矛盾するように見えるが、なぜ矛盾しないのか。アミロイド繊維の安定性に言及して論じよ。
(c) フォールディング問題の理解が、プリオン病やアルツハイマー病の治療戦略にどのように貢献しうるか、具体例を挙げて述べよ。
(a) 同一配列のタンパク質のエネルギー地形には、天然構造（$\mathrm{PrP^C}$）以外にも局所的極小（$\mathrm{PrP^{Sc}}$ に対応する状態）が存在しうる。通常は $\mathrm{PrP^C}$ が最安定だが、$\mathrm{PrP^{Sc}}$ の構造も十分深い極小に対応しており、一度そこにはまると容易には元に戻れない（速度論的トラップ）。同一配列でも複数の準安定構造を取りうることは、エネルギー地形上に複数の極小が存在することで理解できる。
(b) アンフィンセンの熱力学仮説は、単量体の自由エネルギーについて述べたものである。$\mathrm{PrP^C}$ は単量体としては最安定だが、$\mathrm{PrP^{Sc}}$ が会合してアミロイド繊維を形成すると、分子間の $\beta$ シート水素結合のネットワークにより、多量体全体としての自由エネルギーが単量体の天然構造よりさらに低くなりうる。つまり、単量体としての最安定構造（$\mathrm{PrP^C}$）と、多量体を含めた全系としての最安定構造（アミロイド繊維）は異なる。鋳型効果は、$\mathrm{PrP^{Sc}}$ の会合面が $\mathrm{PrP^C}$ の構造変換の活性化エネルギーを低下させることで説明できる。
(c) エネルギー地形の理解に基づき、以下の治療戦略が考えられる。(i) アミロイド繊維の形成（核形成）を阻害する小分子薬剤の設計。(ii) ミスフォールディング中間体を認識して除去する抗体療法（例：アルツハイマー病治療薬レカネマブは $\mathrm{A}\beta$ プロトフィブリルに結合する抗体）。(iii) シャペロン機能を増強して、ミスフォールディングタンパク質の正しいフォールディングや分解を促進する薬理学的シャペロン。
この問題はフォールディング問題の理論的理解と疾患への応用を統合的に問うています。(a) ではエネルギー地形の複数極小の概念、(b) では単量体と多量体の自由エネルギーの区別、(c) では基礎研究と応用の橋渡しが求められます。特に (b) の「単量体 vs 多量体」の区別は、アンフィンセンの熱力学仮説の適用範囲を正確に理解するために重要です。